ARTÍCULO ESPECIAL

Hidrogeles de polimerizacion in situ para la regeneracion de cartilago articular

 

Francisco Rodríguez-Fontán,*# Cecilia Pascual-Garrido**

* University of Colorado Anschutz Medical Campus, Denver, CO, Estados Unidos
# Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
** Washington University Orthopedics, St. Louis, MO, Estados Unidos
Dr. Francisco Rodríguez-Fontán • francisco.rodriguezfontan@cuanschutz.edu

http://dx.doi.org/10.15417/issn.1852-7434.2019.84.3.956

Recibido el 17-1-2019.
Aceptado luego de la evaluación el 17-1-2019

Resumen

Una significativa cantidad de adultos jóvenes activos sufre lesiones condrales focales. Estas lesiones, si no se tratan, pueden progresar hacia la artrosis, que es una de las principales enfermedades musculoesqueléticas debilitantes y de gran carga económica que afectan a toda sociedad. Pese a los tratamientos quirúrgicos disponibles para la reparación de defectos condrales focales sintomáticos que mejoran la calidad de vida a mediano plazo, hay un mayor riesgo de progresión hacia la artrosis prematura. Los tratamientos biológicos (células madre, bioingeniería tisular) han avanzado a grandes pasos en los últimos años. La bioingeniería es un área que ha progresado en la regeneración de cartílago articular y que potencialmente podría progresar en el terreno de tratamientos articulares, promoviendo la regeneración y evitando la degeneración. Las células madre y los hidrogeles pueden proveer un tejido símil biológico de comportamiento dinámico-funcional equivalente que induce la regeneración tisular al ser degradado y reemplazado gradualmente. El abordaje consiste en colocar un hidrogel precursor o un biomaterial tridimensional impreso dentro del defecto condral por ocupar para inducir la regeneración. Esta revisión se focaliza en el uso actual y futuro de hidrogeles y bioimpresión tridimensional para la regeneración de cartílago articular en el tratamiento de lesiones condrales focales y proporciona datos preliminares de dos estudios piloto en animales.

Palabras clave: Lesiones condrales focales; Artrosis; Hidrogeles; Bioimpresión; Regeneración; Células madre.

Nivel de Evidencia: V

Abstract

In-situ hydrogel polymerization for articular cartilage regeneration

A significant number of young active adults are affected by focal chondral lesions. These lesions, if left untreated, will progress to osteoarthritis (OA). OA is one of the main debilitating musculoskeletal diseases and leads to a high economic and social burden. Despite surgical cartilage repair for focal chondral lesions, which improve patient-reported outcomes at short- and mid-term, there is a risk of early OA progression. Biological treatments (i.e., stem-cell therapy, bioengineering) have made great progress in the last years. Tissue engineering is an evolving field for articular cartilage repair which could potentially be used for the treatment of focal chondral lesions, promoting regeneration and preventing joint surface degeneration. Stem cells and hydrogels may provide a functional, dynamic and biologically equivalent tissue that promotes tissue regeneration while being gradually degraded and replaced. The standard approach to tissue engineering consists in delivering cells within a hydrogel or a three-dimensional printed biomaterial scaffold into the chondral lesion to induce regeneration. This review focuses on the current and future use of hydrogels and tissue scaffold bioprinting for the treatment of focal chondral lesions, and provides preliminary data from two pilot animal studies.

Key words: Focal chondral lesions; Osteoarthritis; Hydrogels; Bioprinting; Regeneration; Stem cells.

Level of Evidence: V

 

El cartilago articular tiene la funcion de soportar peso y friccion. Esta compuesto principalmente por matriz extracelular (MEC) y, en menor medida, por condrocitos (~5% del peso), cuya principal funcion es mantener la MEC a traves de la sintesis y degradacion de sus componentes, el cual esta orquestado por el modulo compresivo que el tejido recibe.1 La MEC esta compuesta principalmente por colageno II y proteoglicanos, como el agrecano y el sulfato de condroitina (SC).2 Lamentablemente al ser un tejido avascular (su unico aporte vascular es subcondral) y de baja celularidad, su poder regenerativo intrinseco es bajo. Las lesiones condrales no suelen regenerarse tanto asi como las osteocondrales cuyo aporte vascular subcondral si lo permite. Pero estas ultimas tienden a formar fibrocartilago, cuya composicion es predominantemente colageno I, y tiene menor resistencia a la compresion y a la friccion.3
Las lesiones de cartilago articular son mas comunes en atletas y personas activas que en la poblacion general.4,5 La mayoria de estas lesiones progresan hacia la artrosis si no son tratadas prontamente.6,7 Ciertos factores de riesgo se han asociado a la progresion de la artrosis, como el alto indice de masa corporal, el sexo femenino, los traumatismos, la predisposicion genetica y la desalineacion mecanica articular, entre otros.8 Ademas, ciertos deportes parecen predisponer mas a la artrosis, como el futbol, la lucha, las carreras de larga distancia, los deportes de contacto y el levantamiento de pesas.9 Los tratamientos quirurgicos para las lesiones de cartilago han avanzado de la microfractura hacia el trasplante celular y los implantes osteocondrales viables. Aun ninguna de estas terapias permite la regeneracion de cartilago hialino normal y nativo, y menos aun en lesiones grandes. La microfractura permite reclutar celulas madre provenientes del hueso subcondral, pero suele utilizarse para defectos <2 cm2 y tiene potencial limitado al cicatrizar con un tejido fibroso. La transferencia de autoinjerto o aloinjerto osteocondral puede restaurar el hueso subcondral y el cartilago articular con mas eficiencia en un paso quirurgico, pero sus mayores desventajas son la disponibilidad del autoinjerto o aloinjerto, su morbilidad (no, si se utiliza aloinjerto) y la congruencia de superficies irregulares para defectos grandes. En el caso de los aloinjertos, hay que agregar tambien que existe el riesgo de transmision de enfermedades, de rechazo del injerto y de incorporacion parcial o incompleta a la articulacion.6,10 La implantacion de condrocitos autologos es un procedimiento de superficie, que se realiza en dos pasos quirurgicos, que posee capacidad limitada para: restaurar el hueso subcondral, mantener los condrocitos diferenciados en cultivo (los condrocitos suelen desdiferenciarse) y para ser utilizado en defectos >6-8 mm de profundidad.11 Cabe mencionar que este procedimiento progreso y dio lugar a una nueva tecnica: implantacion de condrocitos autologos inducida por la matriz (matrix-induced autologous chondrocyte implantation) en colageno I/III. Esta tecnica permitio prevenir la desdiferenciacion que los condrocitos tienen con la mencionada tecnica de implantacion de condrocitos autologos.12 Brittberg y cols. han obtenido buenos resultados clinicos a cinco anos en el tratamiento de defectos osteocondrales de rodilla ≥3 cm2.12 Esta tecnica fue aprobada en diciembre de 2016, por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos para tratar defectos condrales de rodilla en pacientes <55 años.
Algunas de estas terapias dan lugar a fibrocartilago, poco apto para el rendimiento natural de la superficie articular. Los hidrogeles se pueden utilizar para tratar estos defectos al sortear estas limitaciones mencionadas, y ademas proveen un substrato condrogenico para la terapia celular (p. ej., celulas madre, condrocitos). Estudios clinicos de los ultimos anos, utilizando diferentes composiciones de polimeros y fuentes celulares, han tratado eficientemente defectos osteocondrales >2 cm2, pero en lesiones menores y singulares, los resultados suelen ser aun mejores.13 La ingenieria tisular a traves del uso de polimeros, combinada con fuentes celulares podria proporcionar una herramienta terapeutica que avanzaria en el terreno permitiendo una regeneracion del cartilago articular nativo o simil nativo. Esta revision esta enfocada en el uso de hidrogeles para la ingenieria de cartilago articular y su potencial uso combinados con celulas madre para tratar lesiones condrales focales sintomaticas y la artrosis temprana; con algunos resultados preliminares en animales. El lector puede consultar revisiones mas exhaustivas, si asi lo desea.14,15

Bioingeniería tisular

Fuentes celulares
El uso de celulas en hidrogeles puede resultar en una regeneracion del cartilago hialino mas rapida y robusta.14 Se ha evaluado una gran cantidad de celulas para la reparacion de cartilago y se las puede categorizar por su nivel de diferenciacion: condrocitos completamente diferenciados o celulas madre indiferenciadas (pluripotentes o multipotentes) (Tabla).

Tabla. Tipos celulares disponibles. Fuentes y factores a favor y en contra de su uso

Polímeros y el comportamiento de los hidrogeles

La bioingeniería propone la combinación de células con polímeros en forma de hidrogeles o estructuras tridimensionales (3D) para promover la regeneración tisular. Avances recientes en bioimpresión han garantizado la habilidad para ensamblar hidrogeles en formas tisulares anatómicamente funcionales o en partes de órganos.
Además, los hidrogeles pueden usarse como sistemas de administración de drogas, mediante una liberación controlada y sostenida intrarticular, por semanas y meses,47 para tratar enfermedades articulares inflamatorias, como la artrosis o la artritis reumatoide.
Los hidrogeles son polímeros reticulados insolubles, que se hidratan en medios acuosos. Se los puede dividir, de manera amplia, en naturales o sintéticos y en biodegradables o no.48 Los polímeros generan un microambiente que se asemeja a tejidos específicos y estimulan la regeneración nativa por la promoción de interacciones célula-matriz e intercelular, que regulan la diferenciación celular dirigida y el crecimiento tisular.43,49,50 Los polímeros sintéticos suelen tener propiedades mecánicas y de cizallamiento similares a las del cartílago articular.51,52 Ciertos estudios han demostrado la habilidad para embeber, con facilidad, células y factores de crecimiento en hidrogeles sintéticos.53-59
Más prometedora aun es la combinación de polímeros sintéticos y naturales como un abordaje superior para crear hidrogeles biomiméticos o símil cartílago. Estos pueden diseñarse para mimetizar aspectos fundamentales del ambiente nativo, para proveer de señales apropiadas a las células que se siembran en él, mientras se ajustan precisamente las propiedades mecánicas, químicas y degradadoras del hidrogel.60-64 Por ejemplo, el porcentaje de hidratación también se puede regular para asemejarse al del cartílago nativo (~80%) y favorecer el intercambio celular de substratos, y productos peri- y extracelulares.14
Las ventajas de los polímeros naturales son su biocompatibilidad, su similitud bioquímica con el cartílago nativo y su facilidad para ser degradados (p. ej., ADN, ARN, ácido hialurónico, colágeno, fibrina, elastina, actina y miosina).
En cuanto a ejemplos no biodegradables, se pueden mencionar: soja, alginato, seda, agarosa y celulosa.65 Su alta maleabilidad favorece a los polímeros sintéticos, lo que permite un mayor control sobre las propiedades macroscópicas, del microambiente y de su degradación. Algunos ejemplos de polímeros sintéticos que se han usado para la regeneración de cartílago son polietilenglicol (PEG) y alcohol de polivinilo (PVA).
Persiste el desafío de diseñar un hidrogel que soporte la carga articular y facilite el crecimiento tisular, de forma simultánea, a su degradación gradual. Un hidrogel ideal deberá:1) ocupar el defecto, 2) soportar carga en la articulación (modulus compresivo símil cartílago: de 240 a 1000 kPa),66 3) integrarse al tejido circundante, 4) degradarse gradualmente y 5) transferir el estímulo de carga al nuevo tejido en formación, en un equilibrado proceso dinámico.
Es posible emparejar la degradación con el crecimiento de nuevo tejido, si cuidadosamente se ajustan las propiedades y la formulación inicial del hidrogel. Diferentes factores pueden ser regulados y afectan el comportamiento del hidrogel y, por ende, del tejido por formar. El reticulado y la utilización de enlaces degradables afectan la velocidad de degradación del hidrogel (p. ej., a mayor reticulado, la degradación será más lenta). No obstante, se requiere una alta densidad de reticulado para soportar carga en la articulación. Aunque enlentecerá la degradación y afectará negativamente la difusión de moléculas grandes, inclusive factores de crecimiento y moléculas nuevas de MEC sintetizadas, especialmente agrecano y colágeno, que son demasiado grandes para ser transportadas a través del reticulado del hidrogel y, como resultado, de degradación debe ocurrir antes de que se forme un tejido.54,67,68 Esto se ha obtenido usando hidrogeles susceptibles de degradación por hidrólisis69,70 y enzimática (p. ej., metaloproteinasas y agrecanasa).71,72
La integración óptima con el tejido circundante es otro factor crítico. El fenómeno de integración funciona a modo de ”nexo o puente” entre el tejido biomimético y la superficie del defecto, permitiendo a las células migrar hacia fuera de la plataforma o hidrogel, o hacia adentro, desde el tejido circundante.73 Esto se obtiene por polimerización molecular entrecruzada o química in situ entre el cartílago adyacente y el polímero, o bien con el agregado de grupos adhesivos (p. ej., aldehído).74 Sin una eficiente integración, el hidrogel no podrá transferir la carga apropiadamente al tejido en formación y, en consecuencia, aparece una solución de discontinuidad entre el tejido circundante y el tejido biomimético, derivando hacia la potencial falla de implante.65
Una forma de aplicar hidrogeles in vivo que ofrece una gran ventaja por su fácil aplicación y su habilidad para llenar el defecto, es la de utilizar una solución prepolimerizada líquida del hidrogel que, luego, se polimeriza in situ (Figura 1). Esta polimerización in situ (termosensible o fotosensible) permite una mayor adhesión entre el hidrogel y el tejido circundante.


Figura 1. Esquema de hidrogel biomimetico durante su formacion in situ, en un defecto condral. En este caso, el hidrogel esta compuesto de polietilenglicol) (PEG), sulfato de condroitina (SC) y un peptido biodegradable para adhesion celular (CRGDS). Primero se inocula el precursor del hidrogel en su forma liquida y, luego, bajo luz visible, la polimerizacion es iniciada y el hidrogel se gelifica in situ. Se pueden adicionar celulas o factores de crecimiento durante la preparacion antes de la inoculacion y la polimerizacion.

Bryant y cols. han desarrollado y trabajado con un prometedor hidrogel símil cartílago de aplicación y fotopolimerización (fotosensible) in situ.75 Este polímero natural/sintético está formado por PEG y análogos de MEC (SC y ácido de arginina-glicina-aspártico [RGD])75 y permite la encapsulación de células (p. ej., células madre, condrocitos) durante su formación. El agregado de norborneno al PEG permite ser fotopolimerizable con luz visible azul de 405 nm (Figura 1). El SC es el principal glicosaminoglicano en cartílago y crea un microambiente hiperosmótico y promueve la síntesis tisular bajo compresión dinámica.76-78 El RGD es un péptido condrogénico que actúa sobre la integrina celular α5β1 y, a modo de mecanosensor, las células censan la rigidez del substrato y la compresión dinámica.79-81 Las ventajas incluyen control temporal y espacial durante la formación del hidrogel, la habilidad de polimerizarlo a pH y temperatura fisiológicos, y de forma rápida, de segundos a minutos.82
Además, este hidrogel puede ser formado con múltiples capas que mimetizan las distintas propiedades de las capas nativas en los tejidos. Con el fin de ser empleado para el tratamiento de lesiones osteocondrales, que implica replicar distintas propiedades mecánicas, Steinmetz y cols., utilizando hidrogeles a base de PEG, y cambiando el tipo y la concentración de análogos de MEC, como también la rigidez local dentro de cada capa, han encontrado que, bajo carga compresiva, la variación en la rigidez del hidrogel dentro de cada capa produjo alta tensión en la capa blanda (símil cartílago), baja tensión en la capa rígida (símil óseo) y tensión moderada en la interfase. Esto brinda la posibilidad de dirigir la diferenciación de células madre embebidas en el hidrogel.83 Por ende, con vistas a tratar lesiones complejas que involucran la combinación de “capas” con diferentes propiedades estructurales, es posible combinar distintos polímeros con diferentes fuentes de células madre, y guiar estas hacia la diferenciación deseada.

Resultados preliminares

Siguiendo las guias de la International Cartilage Repair Society (ICRS) propuestas por Hoemann y cols. para la evaluacion histologica de la reparacion de cartilago,84 hemos estudiado el hidrogel fotopolimerizable compuesto por PEG-SC-RGD, en modelos experimentales de lesiones condrales, en conejos y caballos. En dos recientes estudios piloto de Pascual-Garrido y cols., se han obtenido resultados prometedores con este mismo hidrogel para reparar lesiones condrales de rodilla.85
El primero fue en lesiones osteocondrales de rodilla criticas bilaterales de 3 mm de ancho x 2 mm de profundidad, en 10 conejos machos blancos adultos de Nueva Zelandia (n = 20). Tres grupos fueron tratados en forma aleatorizada: grupo 1, hidrogel (n = 5); grupo 2, hidrogel + celulas madre mesenquimales (CMM) (n = 5); grupo 3, controles, no tratados (n = 10). El grupo que fue tratado con hidrogel presento mayor condrogenesis e integracion parcial al cartilago adyacente a los seis meses de la cirugia (Figura 2). El hidrogel puede ser administrado y fotopolimerizado de forma esteril. Ocupa el defecto, sin mostrar signos inflamatorios y con buena condrogenesis en tres casos del grupo 1. Sorprendentemente, el agregado de CMM al hidrogel no potencio la condrogenesis del hidrogel y, en algunos casos, el resultado fue menor que el del grupo control. Esto sugiere que las CMM pueden estar tomando distintos estimulos del medio circundante, truncando su diferenciacion condrogenica. Si bien no fue estadisticamente significativo, el grupo 1 fue el de mejor rendimiento condrogenico por la escala de O’Driscoll modificada (MODS)86 (grupo 1: 17,4 } 4,7; grupo 2: 13 } 3; grupo 3: 16,7 } 2,9; p = 0,11), y cabe destacar que fue el que mayor tincion tuvo para los glicosoaminoglicanos (safranina-O, en porcentaje de tincion roja, grupo 1: 49,4% } 20; grupo 2: 25,8% } 16,4; grupo 3: 36,9% } 25,2; p = 0,27).85


Figura 2. Tincion de safranina-O. Magnificacion original x4, escala (negra) equivale a 500 μm. A. Control (sin hidrogel): limitada condrogenesis. B. Hidrogel: moderada condrogenesis por su mayor contenido en glicosaminoglicanos (rojo). C. Hidrogel + CMM: cierta menor condrogenesis con respecto al grupo 1. *Barra negra: area de defecto.

El segundo trabajo (no publicado aun) se llevo a cabo en lesiones osteocondrales de rodilla criticas (x2, uno proximal y uno distal) bilaterales, en el condilo femoral medial de 15 mm de ancho x 5 mm de profundidad, en tres yeguas adultas de 2.5 anos (n = 12). Estas fueron divididas en cinco grupos: grupo 1, hidrogel (n = 3), grupo 2, hidrogel + CMM (n = 3); grupo 3, microfractura (n = 1); grupo 4: microfractura + hidrogel (n = 3) y grupo 5: microfractura + hidrogel + CMM (n = 2). A los seis meses de la intervencion, las yeguas fueran humanamente sacrificadas. Nuevamente, el hidrogel pudo ser administrado y fotopolimerizado de forma esteril. En este caso, a pesar de no ser estadisticamente significativo, el grupo 5 tuvo mejores resultados en la MODS (grupo 1: 13 } 3,6; grupo 2: 13,3 } 5,8; grupo 3: 10 } 0; grupo 4: 10 } 2,6; grupo 5, 14 } 2,8; p = 0,61). La microfractura no mostro signos inflamatorios y tuvo menos anomalias subcondrales (fibrosis, quistes, neovascularizacion). Por otro lado, el grupo tratado con hidrogel tuvo la mayor integracion basal y lateral al tejido circundante, pero presento una moderada inflamacion. No asi lo visto en el estudio realizado en conejos. Un defecto tratado con microfractura + hidrogel presento mas glicosoaminoglicanos, menos inflamacion (vs. hidrogel solo) y menos anomalias subcondrales (vs. microfractura solo) (Figura 3).


Figura 3. Tincion de safranina-O. Imagenes de nanomicroscopio. Magnificacion original x4, escala (barra negra) equivale a 3000 μm. A. Microfractura: escasez de glicosaminoglicanos, anomalias subcondrales y vascularizacion en area magnificada. B. Hidrogel: inflamacion y buena integracion basal. El area magnificada muestra infiltrado inflamatorio. C. Microfractura + hidrogel: mas glicosaminoglicanos (tincion roja), menos inflamacion y menos anomalias subcondrales en el area magnificada. Entre ∗: area de defecto.

La bioimpresión

Es un instrumento clave para futuros abordajes de terapia biologica, porque permite incorporar polimeros con celulas que mantienen su viabilidad y crear estructuras 3D para ser aplicadas en lesiones tisulares, ocupar la solucion de continuidad y promover la regeneracion tisular. Polimeros naturales, como colageno, alginato, gelatina y acido hialuronico, o sinteticos, como el PEG, se pueden utilizar y combinar ampliamente. La bioimpresion permite recrear interfases “capa por capa” o de forma continua, segun que impresora se utiliza.87 Por ende, la creacion de estructuras con diferentes gradientes de dureza que mejor reflejan el cartilago o hueso nativo permite recrear el microambiente tisular.
La habilidad de reproducir precisamente la pletora de formas condrales para luego limitar la reseccion de cartilago en las cirugias de reparacion puede potencialmente rendir mayores resultados quirurgicos con minima remocion de cartilago sano. Al respecto, se han reportado defectos condrales focales tratados eficientemente por estos medios.88-91 En el caso de la artrosis, una de las principales enfermedades debilitantes y de mayor carga economica personal y social (rodilla y cadera las mas afectadas), es una meta mas ambiciosa para tratar.92-94 La posibilidad de remodelar superficies articulares de manera completa, mimetizando la forma anatomica, con similares propiedades biomecanicas y de potenciacion biologica es una tarea desafiante que se esta llevando a cabo en estudios experimentales.95 Moutos y cols. describieron la formacion de cartilago funcional basado en una estructura polimerizada 3D entrecruzada que puede utilizarse para remodelar la superficie total articular, con competencia biologica para proteger articulaciones enfermas de la inflamacion por medio de expresion de moleculas antinflamatorias. Este abordaje podria dramaticamente cambiar el tratamiento actual para la enfermedad articular difusa.95
La combinacion de hidrogeles condrogenicos con estructuras bioimpresas 3D antes de la inoculacion del hidrogel dentro del defecto por tratar podria ser una terapia prometedora. Las estructuras 3D permiten aportar una plataforma mas fuerte hasta que se regenere el defecto. Ademas, estas estructuras impresas 3D podrian ayudar a la integracion del hidrogel al hueso subcondral y tejido circundante.95,96 La tecnica propuesta consiste en inyectar el precursor del hidrogel entre las estructuras 3D impresas (Figura 4).


Figura 4. A-C. Notense las diferentes estructuras 3D impresas, antes de su inoculacion in vitro. Escalas (barras en blanco): A, 2 mm; B y C, 5 mm. Estas estructuras suelen estar formadas por pilares que se conectan entre si. El espacio entre los pilares puede ser ocupado por otro polimero. Esta combinacion provee de diferentes propiedades mecanicas, e intenta simular las mismas interfases que hay en un tejido nativo. D. Defecto osteocondral de 10 mm creado en la rodilla de un cerdo. La estructura 3D (C) fue colocada en el defecto y un precursor prepolimerizado de hidrogel fue inyectado sobre este, cubriendo la estructura 3D, para luego ser polimerizado bajo luz visible azul de 405 nm. E. Representacion de un procedimiento basado en la aplicacion de un prepolimero junto con un polimero 3D y su polimerizacion in situ, para la reparacion de cartilago. El prepolimero es inyectado entre las estructuras 3D impresas (pilares azules). Luego sigue su polimerizacion in situ; ambos polimeros, hidrogel y la estructura 3D, se degradaran de forma gradual, estimulando y dando lugar al nuevo tejido nuevo.

Hidrogeles en ortopedia y traumatología

Los hidrogeles eventualmente podrian utilizarse para reparar diferentes estructuras, por ejemplo, en el caso de rotura de meniscos,97 fracturas de cartilago de crecimiento98 y fracturas oseas,99 entre otras. Sin embargo, este reporte esta focalizado en el uso de hidrogeles para la reparacion de cartilago articular. Es importante recalcar que, para expandir el alcance del uso de hidrogeles en diferentes tejidos musculoesqueleticos, los principales componentes de este tendrian que adaptarse a las caracteristicas biologicas del tejido por regenerar. La aplicacion mas inmediata de los hidrogeles en ortopedia es para tratar lesiones condrales focales sintomaticas. Clinicamente, se han publicado reportes sobre el uso de hidrogeles condrogenicos en combinacion con la microfractura para el tratamiento de lesiones de cartilago articular.74 La idea propuesta es utilizar estos hidrogeles a modo de sello en el sitio de la microfractura. Una vez que esta se realiza, los hidrogeles agregan un estimulo condrogenico y permiten mantener en el lugar el coagulo y las celulas madre endogenas.74,100
Se han llevado a cabo escasos estudios clinicos con estos hidrogeles condrogenicos nuevos para el tratamiento de lesiones condrales focales. Los resultados son alentadores en un estudio piloto utilizando microfractura e hidrogel para tratar una lesion condral localizada luego de seis meses.74 Por otro lado, en otro estudio aleatorizado que comparo el uso de microfractura frente a microfractura y BST-CarGelR (PiramalLife Sciences, Bio-Orthopaedics Division; Smith & Nephew plc, Londres, Reino Unido) para el tratamiento de lesiones condrales de rodilla, se lograron mejores resultados sintomaticos y regenerativos evaluados por resonancia magnetica, en el segundo grupo. 101 Es crucial entender que hay una necesidad enorme de avanzar en esta area de la bioingenieria. Numerosos puntos deben abordarse y estudiarse segun la composicion del hidrogel en cuestion: tiempo de biodegradacion, tipo de polimero ideal para la regeneracion de diferentes tejidos y la forma de reproducir el gel para rellenar morfologicamente el defecto. Ademas, es necesario optimizar el ambiente biologico con las lineas celulares mas propicias, factores de crecimiento y agentes antinflamatorios.

Conclusiones

Los hidrogeles biodegradables y biomimeticos tienen multiples ventajas para el tratamiento de lesiones condrales y la artrosis temprana, como tambien muestra el horizonte para otras patologias ortopedicas. Estas incluyen su capacidad de ser inyectados, la polimerizacion in situ controlada y tiempos de degradacion controlada que equiparen los tiempos de formacion de tejido nuevo. Un area prometedora y en exploracion es su habilidad de aportar senales condrogenicas que influenciarian la diferenciacion de celulas madre endogenas o exogenas. Dados los resultados prometedores, diferentes investigadores deberian continuar estudiando el potencial de celulas madre dentro de los hidrogeles, como sus multiples formulaciones basadas en densidad celular, combinacion de polimeros naturales y sinteticos, y el agregado de factores de crecimiento. Por ultimo, la bioimpresion ofrece la oportunidad de imprimir estructuras que mas se asemejan a la arquitectura nativa y que eventualmente permitira formar la superficie de una articulacion entera. Los hidrogeles continuaran evolucionando y hay esperanza de que su uso impactara en la reparacion de cartilago articular y otras patologias ortopedicas.

Conflicto de intereses: La doctora Pascual-Garrido recibe apoyo para la investigación a través de Biomet-Zimmer, Orthopaedic Research and Education Foundation (OREF) y la American Orthopaedic Society for Sports Medicine (AOSSM)-SANOFI.

Agradecimientos

El hidrogel mencionado fue desarrollado y es extensamente estudiado por Stephanie J. Bryant, PhD, con la colaboracion de Aisenbrey A. Elizabeth, PhD (Department of Chemical & Biological Engineering, University of Colorado Denver, Boulder, CO, Estados Unidos). Agradecemos el aporte teorico y tecnico de los siguientes autores para la realizacion de este articulo: Stephanie J. Bryant, PhD; Aisenbrey A. Elizabeth, PhD; Payne A. Karin, PhD (Department of Orthopedics, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, CO, Estados Unidos); y Laurie R Goodrich, DVM, PhD (Department of Clinical Sciences and Orthopaedic Research Center, Colorado State University, Fort Collins, CO, Estados Unidos), con quienes trabajamos en conjunto con el hidrogel de SC, RGD y PEG en diferentes estudios animales que estamos desarrollando.

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